骨肉瘤是在青少年中常见的恶性骨肿瘤，超过50%的病灶位于膝关节，严重威胁肢体功能。随着现代影像学的不断进步，外科学技术的不断提高，尤其是化疗的广泛应用，骨肉瘤的综合治疗水平大幅提高，骨肉瘤的保肢治疗成为趋势，文献报告的术后局部复发率低于10%1,2,5，对于影响复发的因素，更加关注。Enneking骨骼肌肉系统肿瘤外科分期的建立9，规范了在相同的外科分期条件下，不同时间、不同治疗方法的疗效比较。ⅡB期骨肉瘤即为没有转移的、已突破于间室外的恶性肿瘤，本文回顾1992年~2001年近十年治疗的ⅡB肢体骨肉瘤的随访结果，对影响局部复发的诸多因素进行评估。
资料和方法
1．一般资料：本组189例患者为1992年至2001年收治的资料完整病例，所有病例为发生于肢体长骨的单一病灶的原发骨肉瘤（ⅡB）1，没有转移，未经任何治疗，年龄在40岁以内。男126例，女63例，年龄4~39岁，平均18岁，第二年龄组、第三年龄组患者分别占67%和22%；病灶位于肱骨上段19例，股骨上段4例，股骨干14例，股骨下段86例，胫骨上段52例，胫骨干1例，胫骨下端5例，腓骨上段7例和腓骨下段1例。病程数天至6个月，多数2~3个月，初诊或治疗中发生病理骨折22例，碱性磷酸酶145例高于正常，占76.7%。
2．临床诊断及外科分期：采用X线拍片、CT和全身骨扫描等影像学检查，近年增加MRI检查。经临床、影像学评估后，手术医师确定活检途径和方式，术前均行病灶活检，穿刺活检为主，为180例；临床、影像学表现不典型，以成骨或完全溶骨破坏为主，软组织肿块较小的患者，行切开活检9例。再经临床、影像学及病理组织学讨论，明确骨肉瘤诊断，并确定外科分期，制定术前化疗方案，本组189例均为ⅡB期骨肉瘤。
3．治疗方法：
术前化疗4~6个疗程，其中甲氨喋呤8克/平方米（10~16克）、异环磷酰胺3克/平方米连续5天、阿霉素30毫克/平方米连续3天、顺铂120毫克/平方米，以甲氨喋呤、异环磷酰胺为主单药化疗，前三种药物静脉化疗，顺铂经动脉给药，每疗程间隔10~14天，每2个疗程拍X片监测，结合临床表现评估化疗疗效，对于疗效差又要求保肢的患者29例，给予顺铂经动脉化疗。化疗期间白细胞低于3.0×109/L，给予粒细胞集落刺激因子治疗。
术后化疗中，6个疗程为一周期，进行2~3个周期，周期间隔1~3月，术后化疗持续1~1.5年，仍以甲氨喋呤、异环磷酰胺为主单药化疗，交替使用阿霉素和顺铂，全部为静脉化疗。
手术方法按Enneking骨骼肌肉系统肿瘤外科分期1，施行原发肿瘤广泛或根治性切除术。其中保肢手术132例，包括瘤骨截除后骨水泥临时假体置换8例、灭活再植65例、异体半关节置换23例、人工关节置换25例、旋转成形术2例和上臂截除前臂上移术2例；截肢术57例，包括半骨盆截肢、大腿截肢、小腿截肢和肩胛带离断术。手术具体方法及术后处理原则同前。
4. 术后复查随访：术后复查随访均由本院高年资医师负责，系统规范记录于科室资料库，189例均有2年以上随访，其中132例有5年以上随访，最长146月。复查方法：术后化疗期间，每月拍患肢及双肺X片，半年行肺CT和全身骨扫描检查；化疗结束后每三个月拍X片检查，半年行肺CT和全身骨扫描检查，术后五年，每年复查一次。复查同时，按照MSTS系统检查肢体功能恢复情况2，给予评分记录。
5．统计学方法：采用SPSS13.0软件包中，两组资料比较χ2检验，显著性标准取α=0.05，做影响复发的单因素分析；影响复发的多因素分析采用Logistic回归，取α=0.05作为进入回归方程的标准。
结果
189例患者，均超过2年随访，规律化疗组和非规律化疗组患者的2年生存率分别为94.4%和43.8%；132例患者，超过5年随访，规律化疗组和非规律化疗组患者的5年生存率分别为78.5%和35.2%。
1、复发：189例骨肉瘤患者中复发32例，其中截肢组患者仅1例复发（占1.8%），为肱骨上段骨肉瘤，肩胛带离断术后；保肢患者132例中，复发31例（占23.5%），差异有显著性（P=0.000）；规律化疗组保肢患者90例，复发15例（16.7%）,而非规律化疗组保肢患者42例，复发16例（38.1%），差异有显著性（P=0.007）。31例保肢复发患者复发时间为2月~36月，19例在术后1年内复发（61.2%），29例发生于2年内。
2、影响局部复发的单因素分析显示（表1），男女复发率分别为15.1%和20.6%，女性稍高，但差异没有显著性，P>0.05；以14岁分为两组，14岁以下组和14岁以上组复发率分别为14.3%和18.0%，年龄大组稍高，但差异没有显著性，P>0.05；各部位复发率虽有不同，但各部位的复发率间的差异没有显著性，P >0.05；是否合并病理骨折的两组患者复发率差异没有显著性；以就诊时AKP正常值的两倍将患者分为正常组和增高组，复发率分别为14.3%和19.7%，增高组复发率稍高，差异没有显著性，P>0.05，但以正常值的四倍为限分组，复发率分别为13.8%和31.0%，差异有显著性，P=0.043；术前化疗后AKP正常组和增高组的复发率分别为14.1%和35%，后者明显高于前者，差异有显著性，P=0.041；以病变大小分组，复发率差异不显著；手术方式以截肢和保肢分组，复发率分别为1.8%和23.5%，后者明显高于前者，差异有显著性，P=0.000；在保肢组，以外科边界边缘切除和广泛切除分两组，前者复发率为42.4%，后者为8.5%，后者明显低于前者，差异有显著性，P=0.000；术前是否规律化疗对于截肢组和保肢组的复发率差异不显著，术后是否规律化疗对于截肢组和保肢组的复发率差异同样不显著，两者复发率分别为23.3%和12.9%， P=0.065。
3、复发和转移的相关性：无复发组和有复发组的转移率分别为35.0%和81.2%，后者明显高于前者，差异有显著性，P=0.000；无复发组和复发组的死亡率分别为和33.8%和65.6%，后者明显高于前者，差异有显著性，P=0.001。
4、将性别、年龄、部位、病理骨折、就诊时AKP值、术前化疗后AKP值、术后化疗前AKP、术后化疗后AKP、术前是否规律化疗、手术方式、外科边界、肿瘤大小、术后是否规律化疗作为自变量，以有无复发为二项分类变量，进行Logistic Forword:wald的方法逐步回归，结果显示外科边界和术前化疗后AKP值是影响复发的主要因素（表2）。
讨论
随着影像学的不断发展，外科技术的不断进步，保留肢体成为肢体骨肉瘤外科治疗不断提高的主流趋势1-5，尤其是现代新辅助化疗的应用（即术前化疗，经临床、影像学和术后标本的病理学评估后，制定术后化疗方案），化疗疗效的稳固提高，保障了各种保肢手术的开展，但如何降低复发率仍是目前确保保肢手术成功的关键，探索影响局部复发的因素成为临床工作的焦点之一1,2,4-7。
Enneking肌肉骨骼系统肿瘤外科治疗分期系统的建立9，使外科治疗趋于规范。考虑术前化疗后肿瘤坏死率评估的复杂性和可操作性，为方便临床参考，本文选择了性别、年龄、部位、病理骨折、就诊时AKP值、术前化疗后AKP值、术前化疗、手术方式、外科边界、肿瘤大小、术后化疗等11项临床因素进行影响局部复发的单因素分析，结果显示性别、年龄、部位、病理骨折、就诊时AKP值、肿瘤大小等因素对复发率的影响差异不显著。其中不同部位肿瘤复发率不同，虽无显著性差异，但腓骨近端骨肉瘤截除的复发率高达42%；就诊时AKP值高于正常值四倍时，复发率明显提高，这点提示临床此类患者的治疗更应个体化，提高疗效；结果还显示在不同手术方式和外科边界条件下，复发率的差异显著。
结果中术前是否规律化疗及术后是否规律化疗对肿瘤复发率的影响差异不显著，这点似乎与临床认为术前化疗疗效显著更适于保肢相违背，进一步分析，边缘切除组内，术前非规律化疗(＜4次)与规律化疗(≥4)的复发率分别为47.6%(10/21)和39.5%(15/38)，P=0.544，差异无统计学意义，说明在外科边界不够时，即使术前规律化疗也不能降低复发发生的可能性；边缘切除组内，术后规律化疗组（12~17次）和化疗增强组（≥18次）复发率分别为37.0%（10/27）和50.0%（4/8），非规律化疗组（<12次）的复发率为45.8%(11/24)，P=0.732，差异无统计学意义，说明在外科边界不够时，即使术后加强规律化疗也不能降低复发发生的可能性；广泛切除组内，术前规律化疗组与非规律化疗组复发率分别为4.8%(1/21)和10.0%(5/50)，P=0.797，差异无统计学意义，说明外科边界足够时，化疗对降低局部复发率的作用不大；另外，同样术前规律化疗的条件下，边缘切除组复发率39.5%(15/38)高于广泛切除组复发率10.0%(5/50)，P=0.001，说明在化疗条件一致的情况下，外科边界对于降低复发率至关重要。广泛切除条件下术后规律化疗组（12~17次）和化疗增强组（≥18次）复发率分别为2.2%(1/46)和0.0%(0/9)，都低于非规律化疗组(<12次)的复发率31.3%(5/16)，P=0.003，差异有统计学意义，说明对于恶性肿瘤即使广泛切除，仍有复发的可能，规律化疗仍是必不可少的。
因此，作者认为有效降低局部复发率的关键在于手术中获得恰当的外科边界，即使规律化疗，如不能获得广泛切除的外科边界，术后复发的可能性仍然很高，术后化疗并不能起到弥补作用。但是术前规律化疗是使患者获得恰当外科边界的一个途径，从而间接有效地降低了复发率。
在此基础上再进行影响复发的多因素Logistic回归，进一步证实了影响局部复发的关键因素是外科边界和术前化疗后AKP值，AKP值是反映术前化疗是否有效的一个简单的临床功能性指标。
近二十年来，骨肉瘤综合治疗已广泛应用，但五年无瘤存活率、十年无瘤存活率均提高有限，其中约30~40%患者最终发生肺转移1-7,10，并且治疗手段有限，尚无有效的治愈方法。因此，局部复发与远隔转移的关系也是临床格外关注的另一个焦点，本文中无复发组和有复发组的转移率分别为35.0%（55/157）和81.3%（26/32），P=0.000，差异有显著性；无复发组和复发组的死亡率分别为33.8%（53/157）和65.6%（21/32），P=0.001，差异亦有显著性。32例复发患者中，单纯复发6例（18.7%）；同时或随继发生肺转移26例，占81.3%。分析结果显示转移与复发紧密相关，这点可能尚存在化疗疗效的影响，但亦提请临床不可忽视影响复发的高危因素，一旦复发，随即发生的肺转移将危及生命，因此，有效减少局部复发因素，可能会对提高长期生存率有所助益。
结 论
1、局部复发的发生与肿瘤的外科边界关系密切，恰当地选择外科边界可以提高保肢的安全性。2、局部复发与肿瘤转移高度相关，不恰当的外科治疗及化疗，危及患者的生存。
