骨肉瘤是威胁青少年肢体功能的常见恶性骨肿瘤，发生于膝关节的病灶占63%。随着影像学的不断发展，外科学技术不断提高，尤其化疗的广泛应用，骨肉瘤的综合治疗水平在近五十年发生了巨大变化，远高于过去单纯外科治疗的水平。二十世纪八十年代Enneking骨骼肌肉系统肿瘤外科分期的建立1，规范了在相同的外科分期条件下，不同时间、不同治疗方法的疗效比较，使临床诊治结果经长期随访后对比研究，对临床工作更有指导意义。北京积水潭医院建院五十年以来，秉承宋献文教授首先倡导的临床、影像、病理三结合的骨肿瘤诊治原则，经历了全科医生的数十年不懈的努力，骨肉瘤的诊治水平大幅提高，1997年在美国举行的第9届国际骨骼肌肉肿瘤保留肢体学会（ISOLS）会议上，首次有北京水潭医院骨肿瘤科大会发言介绍1977年～1992年肢体骨肉瘤长期随访结果。1999年我科关于肢体骨肉瘤的研究获北京市科技进步三等奖。2001年获北京市科委100万元科研经费立项进一步开展了肢体骨肉瘤综合治疗的临床基础研究。本文将回顾1992年、1999年、2005年我科在不同阶段报告的1958年~2001年治疗肢体骨肉瘤的发展过程，探讨现阶段骨肉瘤治疗现状及存在的问题，以期为改进提高骨肉瘤综合诊治水平提供依据。
临床资料
1992年报告：1958年10月至1987年6月，共收至328例骨肉瘤患者，男性占66.5％，第二、三年龄组患者占83.6％，随访5年以上及随访资料完整者237例。分为非化疗组145例，占61.2％，其中行保肢术56例，行截肢术89例；化疗组92例，占38.8％，其中行保肢术63例，行截肢术29例。其中非化疗组包含未接受任何化疗的患者84例。总保肢率50.2％
1999年报告：1977年至1992年收治且资料完整四肢原发骨肉瘤、无远处转移的患者170例，男性占65.8％，年龄6～52岁，平均年龄21岁。非化疗组66例，占38.8％，其中行保肢术23例，行截肢术43例；化疗组104例，占61.2％，其中行保肢手术71例，行截肢术33例。总保肢率55.3％。
2005年报告： 1992年至2001年收治的资料完整病例189例，男性占66.1％，第二、三年龄组患者分别占89%；非规律化疗组73例，占38.6％，保肢术42例，截肢术31例；规律化疗组116例，占61.4％，其中保肢术90例，截肢术26例。总保肢率69.8％。
分组说明：由于骨肉瘤病例数有限，三次病例报告所总结病例的时间跨度较大，手术方法可以单纯分为保肢组和截肢组；而化疗的分组状况相对复杂，较其他系统肿瘤化疗方案的评价标准的规范性和临床可行性相差很多，为便于结果比较，本文采用了相似的分组方式，以是否完成相应阶段标准化疗方案为准进行分组，1992年以前，临床上存在未进行任何化疗的情况，故1958～1987年，1977～1992年两篇报告，分为化疗组和非化疗组；1992年以后临床上纯粹不进行化疗的患者极少，但存在许多进行了化疗却又未完成全部化疗方案的客观情况，故1992～2001年的报告将完成全部化疗方案的患者分入规律化疗组，由于各种原因未完成化疗的患者分入非规律化疗组，粗略评价化疗在综合治疗中的意义，术前化疗的敏感性在骨肉瘤的长期随访中的意义未做评价。因为术前化疗疗效的评价较为复杂，临床尚无统一标准，本组患者也难于采用统一标准。
结 果
表1。1987年前237例、1992年前170例与2001年前132例患者术后随访满5年无瘤生存情况比较
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术后5年生存例数（生存率）
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1987年前237例79例
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1992年前170例中82例
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2001年前132例中76例
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规律化疗组
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39(42.4%)
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63（60.6%）
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59(77.6%)
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规律化疗＋保肢
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29(46.8%）
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42(59.2%)
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45(77.6%)
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规律化疗＋截肢
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10(35.7%)
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21(63.6%)
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14(77.8%)
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非规律化疗组
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40(27.6%)
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19(28.8%)
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17(30.4%)
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非规律化疗＋保肢
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19(33.3%)
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8(34.8%)
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10(32.3%)
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非规律化疗＋截肢
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21(23.3%)
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11(25.6)
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7(28%)
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随访时间为3－66月，平均18月；1992～2001年报告189例骨肉瘤患者中32例复发时间为2月~36月，19例在术后一年内复发（61.2%），29例发生于2年内。
2、复发率：保肢组中，1958～1987年报告化疗组复发率25.4％，1992～2001年报告为16.6％，而在非化疗组，则由其46.4％降至38.1％；截肢组中，三篇报告的复发率远低于保肢组。
转移：
化疗组：1958～1987年报告保肢组和截肢组的远隔转移率分别为57.1％和65.5％；1992～2001年报告保肢组和截肢组的远隔转移率分别为30％和23.1％，明显下降。非化疗组无明显变化。
复发和转移：1992～2001年报告的32例复发患者中，单纯复发6例（18.7%）；同时或随继发生肺转移26例，占81.3%。另二篇有相同的报告。
生存状况（表1）：1992～2001年报告化疗组五年生存率达到77.6％，明显好于1958～1987年报告的42.4％。非化疗组未见明显变化。
讨 论
一、 骨肉瘤的综合治疗：
肢体骨肉瘤单纯行截肢手术已成历史，近30年来，骨肉瘤的治疗渐发展为手术与全身化疗结合的综合治疗，全身化疗包括辅助化疗（即术后化疗）和新辅助化疗（即术前化疗后，经临床、影像学和术后标本的病理学评估后，制定术后化疗方案），近年骨肉瘤化疗疗效不断提高，并且相对稳定，但至今尚不能取代外科手术治疗，解决患肢负重的问题；化疗在骨肉瘤治疗过程中具有重要的地位，保障了各种保肢手术的开展，局部复发率逐步下降。化疗尚不能解决患者长期无瘤生存的问题，主要是肺转移的有效控制和治愈，长期随访结果显示骨肉瘤的存活率60%左右，仍不能满意4。
目前主要以临床、影像和病理三结合确定化疗疗效，以病理学肿瘤坏死率分级确定化疗敏感性，为术后化疗方案的制定提供依据，临床以症状体征评价，疼痛是否减轻、关节活动范围和肿瘤肢体周径差是否变化；影像学改变主要依X片、CT、MRI、DSA和ECT显示肿瘤大小、边界、肿瘤基质、肿瘤血管、核素浓集程度、是否出现新病灶及肺转移灶；病理学肿瘤坏死率分级最为准确，本文未进行评价，而且临床常出现三者表现并不一致，有关术前化疗疗效的评价将在另篇文章中讨论。
本文1992～2001年报告综合治疗与1992年前的患者相比，术前化疗术后化疗的剂量强度较前明显提高，并且粒细胞集落刺激因子治疗的应用，保障了剂量强度的提高。比较1992～2001年报告的132例和1977～19９２年１７０例及1958～1987年237例患者的五年无瘤生存率（表1），规律化疗组分别为77.6％、60.6％，42.4％差异显著（Ｐ＜０.０５)，这可能是在规律化疗组单纯转移的病例数减少，从而总转移率较前下降，1992～2001年报告规律化疗保肢组的总转移率为30%，1992年以前我院报告为40.8%。较1992年以前患者保肢意愿增强和医生保肢适应症范围选择较松，我院报告的局部总复发率并未见明显升高，而复发合并转移率也未明显升高（表2），说明近年化疗的疗效提高。
由于近年影像学检查的进步，使得术前评估明显细致，能发现更多的多发病灶患者和术前肺转移的患者，跳跃病灶和卫星病灶的检出，使手术外科边界相对扩大，从而改变了所研究的患者群构成比，入组研究患者的疾病状况好于以往研究的患者，表面看是骨肉瘤的化疗疗效提高，实质变化不大。1992～2001年报告的患者与以往患者同样存在的治疗困难是肺转移瘤的治疗，这点是制约了骨肉瘤患者生存率不能大幅提高的关键，肺转移瘤的治疗没有突破性的提高，骨肉瘤化疗疗效提高的实质意义有限。
二、 复发和转移的随访
比较1992～2001年报告与既往的研究结果分析，骨肉瘤术后复发时间多在一年至两年间，,61.2%的复发发生在一年内，而同时或随继发现肺转移的比例高达77%，因此，术后的化疗仍需持续一年至一年半，疗程过短不利于治愈；另外发现局部复发后，需高度注意肺转移的进一步检查。
截肢组患者无论化疗与否，局部复发率很低，与肿瘤外科边界有关，这组患者的肿瘤切除，多数可以达到广泛切除或根治性切除，1992～2001年报告仅1例非规律化疗组的患者复发，位于肱骨上端，肿瘤切除为边缘切除。保肢组患者局部复发31例，从解剖部位看，位于腓骨上端的患者7例，复发3例，明显高于其他部位的患者；从化疗方面看，非规律化疗的复发患者16例，8例在6个月内复发，占50％；而规律化疗的复发患者15例，2例在6个月内复发。说明治疗过程中可能存在肿瘤切除边界的差异，需临床观察。
1992～2001年报告患者的复发和肺转移均有出现在术后3年或更长时间的现象，规律化疗的患者局部复发时间平均15个月，一方面说明化疗剂量强度对肿瘤的成功抑制；另一方面说明肿瘤可能存在对目前化疗药物耐受，对患者有长期密切随访的必要性。肺转移患者仅有3例行外科手术治疗，疗效无法评断，说明骨肉瘤肺转移的有效治疗手段缺乏，是制约提高生存率的关键。
三、 保肢与截肢：
三篇报告对比，保肢治疗逐年增长，由50.2％增至69.8%。化疗组中，保肢组的复发率由过去25.4％降至16.6％，以及截肢组的复发率由6.9％降至0%，说明局部复发的发生与肿瘤的外科边界关系密切，同时新辅助化疗疗效的提高是保肢治疗的重要保障，但恰当地选择外科边界是提高保肢安全性的关键；复发患者同时或随继发现肺转移（77%），也提示医生放松保肢适应症应适度，过度追求保肢，放弃恰当的肿瘤切除边界，可能会降低五年无瘤生存率。
1992～2001年报告保肢组与截肢组的转移率分别为30%和23.1%，差异不显著（P>0.05），说明截肢的选择，并不能降低肺转移的发生率。保肢组中，规律化疗和非规律化疗组的肺转移率分别为30％和64.3％；截肢组中，规律化疗和非规律化疗组的肺转移率分别为23.1%和67.7%，说明无论外科手术采取何种方式，规律化疗应视为骨肉瘤综合治疗提高疗效的重要手段。
结 论
1。回顾近50年骨肉瘤的临床治疗，患者的五年生存率虽有提高，但与以往患者同样存在的治疗困难是肺转移瘤的治疗，这点是制约了骨肉瘤患者生存率不能大幅提高的关键。2。局部复发的发生与肿瘤的外科边界关系密切，恰当地选择外科边界可以提高保肢的安全性。3.规范的综合治疗应视为骨肉瘤治疗的首选，单纯外科治疗疗效有限，应辅以规律化疗。
